利用針對HER2/neu 原致癌基因的siRNA抑制HER2/neu大量表現癌細胞的致癌能力

TL;DRAbstract

HER2/neu proto-oncogene是epidermal growth factor receptor(EGFR)家族成員之一。在許多癌症如卵巢癌、乳癌、肺癌、腎癌、結腸癌、胃癌等等，常有HER2/neu大量表現的現象。HER2/neu大量表現的癌症常伴隨著較強的轉移能力、血管新生能力、抗藥性及較差治癒率等特性，因此HER2/neu成為癌症治療上一個重要的標的。目前已有許多抑制HER2/neu表現及活性的方法，經由抑制HER2/neu，這些方法皆能有效抑制HER2/neu-overexpressing癌症。siRNA是抑制基因表現的有力工具，我們實驗室已篩選到可以抑制HER2/neu的siRNA。為了提高攜帶siRNA進入細胞的效率，本實驗室利用重組腺病毒作為攜帶針對HER2/neu的 siRNA的載體(rAdv-siHER2)，並想探討rAdv-siHER2是否可作為HER2/neu-overexpressing癌症的基因療法。結果發現rAdv-siHER2可以抑制HER2/neu-overexpressing癌細胞株BT-474、MDA-MB-453、SK-OV-3-sub1及SK-OK-3-ip1中HER2/neu的表現量。rAdv-siHER2感染HER2/neu-overexpressing癌細胞株後，發現細胞週期中sub-G1比例增加及PARP出現被切割的小片段，但是在HER2/neu low-expressing癌細胞株MDA-MB-231、MCF-7、HeLa及NPC-TW04及正常細胞株ECV304並沒有這些現象。代表rAdv-siHER2可專一性地促進HER2/neu-overexpressing癌細胞走向凋亡。此外，rAdv-siHER2能有效抑制HER2/neu-overexpressing癌細胞在柔軟瓊脂中形成的聚落數，而對HER2/neu low-expressing癌細胞影響不大。rAdv-siHER2感染BT-474後，也能減少HER2/neu下游訊息傳遞分子ERK1/2及Akt被活化的現象。此外，將rAdv-siHER2注射入腫瘤中，可以抑制SK-OV-3-ip1腫瘤在NOD/SCID小鼠皮下的生長。最後，rAdv-siHER2加上抗癌藥物CDDP (cisplatin)複合處理後，更能促進 CDDP誘發HER2/neu-

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